Krebs: der Heilung auf der Spur

Krebs existiert so lange wie die Menschheit selbst. Eine Krankheit, so unberechenbar wie eigensinnig. Doch die Geschichte hat gezeigt, dass Krebs in den Menschen den Willen entfesselt hat zu überleben, ihn zu verstehen und zu heilen ... Das Interview gibt eine Übersicht der wissenschaftlichen Fortschritte und der unterschiedlichen Spuren der Forschung, um Krebs zu bekämpfen.

Hugues de Thé / Cancérologie : espoirs et perspectives
Krebs: Hoffnung und Perspektiven Zielgerichtete Therapien und Immuntherapien sind zwei wichtige Hoffnungsträger der modernen Krebsforschung. Krebs: Hoffnung und Perspektiven

Der renommierte Onkologe Hugues de Thé hält zwei Ansätze der Krebsforschung für besonders geeignet. Zum einen zielgerichtete Therapien, bei der das Genom von Krebszellen entschlüsselt wird, um die Anomalien zu erkennen und Moleküle zu deren Ausschaltung zu entwickeln. Immuntherapien hingegen machen den Krebs als Fremdkörper erkenntlich, sodass der Körper diesen selbst besiegt.

Weitere Analyse mit dem Wissenschaftsjournalisten Sascha Karberg

Kaum ein Tag vergeht, an dem nicht über eine neue, bessere Therapie gegen Krebs berichtet wird. Schnell wird zum „Durchbruch“ stilisiert, was zwar bei Versuchsmäusen Geschwulste hat schrumpfen lassen, sich aber noch in jahre- oder gar jahrzehntelangen Studien bei Patienten bewähren muss. Die Realität in den Kliniken sieht anders aus, denn dort sind in den meisten Fällen vor allem drei Behandlungsformen, oft miteinander kombiniert, anerkannter Standard: Die Operation, bei der möglichst viel Tumorgewebe entfernt wird. Die Strahlenbehandlung, die möglicherweise übriggebliebene Krebszellen zerstört. Und die Chemotherapie, ein Cocktail aus zellwachstumshemmenden Giften, der vor allem bei Blutkrebsformen wie der Leukämie im Kindesalter in über 70 % der Fälle zur Heilung führt. Jede neue Therapie muss sich an diesen Methoden messen – oder sie verbessern. Und aussichtsreiche gibt es durchaus, die allesamt aus der biomedizinischen Grundlagenforschung, Genomforschung eingeschlossen, stammen. Ein Überblick über fünf vielversprechende Ansätze

1 - Wider die Königszellen – Therapien gegen Krebsstammzellen

Krebstherapie ist mitunter wie Schachspielen: Nicht derjenige gewinnt, der die meisten Bauern schlägt, sondern es ist der König, der fallen muss. In der Regel versuchen Krebstherapien so viele Krebszellen wie möglich zu beseitigen, doch allzu oft stecken die Geschwulste diese Bauernopfer weg und gewinnen den Kampf, weil nicht alle Krebszellen in ihnen gleich sind – einige bleiben unantastbar. Diese Königszellen sind Krebsstammzellen, sie spielen bei 80 % aller Krebstypen eine Rolle, die in Brust, Hirn, Dickdarm, Bauchspeicheldrüse, Lunge oder Prostata entstehen.
Attentatsversuche auf Krebsstammzellen missglückten jedoch bislang. Denn sie leben abgeschirmt in speziellen Nischen des Gewebes. Dort reduzieren sie ihren Stoffwechsel auf ein träges Minimum und hören sogar zeitweise komplett auf, sich zu teilen. Auf diese Weise trotzen sie Chemotherapie-Giften und -Hemmstoffen, die sie in diesem „Schlafzustand“ einfach nicht aufnehmen. Wenn sie erwachen, kann - Jahre nachdem die schnell teilenden Krebszellen verschwunden sind - die Krankheit wieder ausbrechen. Anstatt darauf zu warten, untersuchen Forscher, wie die Königszellen, zum Beispiel mit dem Botenstoff Interferon-alpha aufgeweckt und anschließend per Chemotherapie, zum Beipiel dem Zellgift Imatinib, unschädlich gemacht werden können. Andere suchen nach Wirkstoffen, die allein die Krebsstammzellen schädigen. Das Antibiotikum Salinomycin könnte so ein Stoff sein.
Ein ebenfalls recht neuer Ansatz, um in Dornröschenschlaf gefallene Krebszellen zu erwischen, ist die „metabolische Therapie“ – ein gezieltes Aushungern der schlafenden (seneszenten) Krebszellen. Nach Chemotherapien steigt erfahrungsgemäß der Zuckerbedarf der Krebszellen. Behindert man also den Zucker- oder Fettsäure-Stoffwechsel und damit die Energiegewinnung dieser Zellen, sterben sie. Auf normale Zellen hat eine kurzzeitige Unterbrechung des Energiestoffwechsels hingegen keine Auswirkungen.

2 - Krebsimpfung – Dem Immunsystem Beine machen

Die Idee, die Abwehrzellen des Körpers auf den Krebs zu hetzen, ist nicht neu. Schon Paul Ehrlich hatte gegen 1901 mit einer „Impfung gegen Krebs“ experimentiert. Er hatte erkannt, dass sich Krebszellen der Immunabwehr entziehen. Mit abgeschwächten Krebszellen wollte er erreichen, dass das Immunsystem die Krebszellen wieder als Fremdkörper erkennt und eine Abwehrreaktion gegen den Krebs entwickelt. Etwas Ähnliches wird auch heute noch versucht, nur dass keine ganzen Krebszellen sondern Teile davon gespritzt werden: krebstypische Eiweiße, die auf der Oberfläche der Krebszellen sitzen. Das Problem besteht darin, dass Krebszellen körpereigene Zellen sind, es also kaum Proteine gibt, die nur auf Krebszellen vorkommen. Außerdem tarnen sie sich als harmlose Zellen und lullen das Immunsystem mit einer Reihe von Tricks ein.
Es hängt also davon ab, ob Forscher einen Impfstoff finden, der das Immunsystem nur auf die Krebszellen hetzt und nicht auch auf gesunde Zellen. Mit schnellen Erfolgen ist bei diesem Ansatz eher nicht zu rechnen, obwohl sich schon eine Reihe von Vakzinen in fortgeschrittenen Entwicklungsstadien befinden: 2009 kam die für Prostatakrebs-Patienten entwickelte Therapie „Provenge“ der US-Biotech-Firma Dendreon auf den Markt. Bei dieser Therapie werden den Patienten Immunzellen entnommen, im Labor mit Krebsproteinen trainiert und anschließend wieder in den Körper gespritzt. Damit lässt sich das Voranschreiten der Krebserkrankung allerdings lediglich um einen Monat hinauszögern und die Überlebenszeit der Patienten um bestenfalls vier Monate verlängern.

3 - Checkpoint – Die Bremse des Immunsystems lösen

Der Unterschied zwischen herkömmlichen Krebstherapien und der Immuntherapie ist, dass die Behandlung selbst gar keine Krebszellen angreift, sondern darauf abzielt, das Immunsystem des Patienten aus seinem Zwangsschlaf zu wecken. Besonders deutlich wird das bei einem Therapieansatz, der die „Bremsen“ des Immunsystems löst und ausgesprochen erfolgreich zu sein scheint.
Damit Immunzellen nicht über die Stränge schlagen und versehentlich körpereigene Zellen attackieren, gibt es einen natürlichen Sicherungsmechanismus: Eine Art Bremsknopf in der Zellhülle der Immunzellen - Forscher nennen ihn Checkpoint. Trifft eine Immunzelle auf eine körpereigene Zelle, wird diese nicht attackiert, weil sie den Schlüssel hat, um den Bremsknopf auszulösen. Dummerweise haben auch viele Krebszellen diesen Schlüssel.
Diese Bremse müsste sich auch wieder lösen lassen – so dachte es sich der Immunbiologe James Allison vom M.D.-Anderson Cancer Center in Houston. Und es funktioniert tatsächlich. 2011 wurde in den USA das erste Medikament (und inzwischen weltweit) zugelassen, das nach diesem Prinzip agiert: Ipilimumab löst die als CTLA-4 bezeichnete Bremse und wird vor allem beim fortgeschrittenen schwarzen Hautkrebs, dem Melanom, eingesetzt und kann den Tumor in vielen Fällen langfristig, also für etliche Jahre, zurückdrängen. Allerdings kann die Therapie auch heftige Nebenwirkungen haben. Inzwischen gibt es andere, besser geeignete Bremsen wie PD-1. Eine Therapie mit den (noch nicht zugelassenen) PD-1-Blockern Nivolumab und Pembrolizumab schlägt offenbar bei 20 bis 40 % der Patienten an.

4 - Zum Jagen tragen – Immunzellen das Krebsziel zeigen

Eine andere Form der Immuntherapie gegen Krebs versucht, Immunzellen buchstäblich mit der Nase auf die Krebszellen zu stoßen. Dazu werden Antikörper verwendet, kleine Moleküle, die das Immunsystem auch natürlicherweise bildet, um Fremdkörper wie Bakterien, Viren oder eben Krebszellen zu erkennen und anzugreifen. Forscher haben diese Antikörper, die normalerweise nur ein einziges Zielobjekt erkennen können, verändert und bispezifische Antikörper daraus gemacht. Sie funktionieren ähnlich wie ein Legostein: Das eine Ende passt an ein Oberflächenmolekül einer Krebszelle, das andere an Strukturen in der Hülle bestimmter Immunzellen, T-Zelle genannt. Dadurch werden die Krebs- und T-Zelle miteinander verbunden, wodurch die Immunzelle aktiviert wird und die Tumorzelle zerstören kann.
Ein Prinzip, von dem Patienten bereits profitieren. Das Krebsmedikament „Blinatumomab“, das anfangs sogar in Deutschland von der Firma Micromet entwickelt wurde, haben die US-Behörden Ende letzten Jahres als ersten bispezifischen Antikörper zugelassen. Bei Patienten mit Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL) erkennt und vernetzt er Abwehrzellen und Blutkrebszellen und löst so eine Abwehrreaktion aus, die den Krebs zurückdrängt. Das System ist so erfolgversprechend, dass Arzneimittelfirmen derzeit eine ganze Reihe bispezifischer Antikörper entwickeln.

5 - Eingriff ins Erbgut – An der Wurzel kurieren

Nach allem was Forscher wissen, entstehen Krebszellen durch zufällige (oder ererbte) Mutationen in Genen, die das Zellwachstum regulieren sollen und es aufgrund der Mutation nicht mehr können.  Im Laufe der Zeit häufen sich diese Mutationen, auch weil oft Gene mutiert sind, die die Erbgutveränderungen reparieren oder Zellen mit defektem Erbgut in den „programmierten Selbstmord“ schicken könnten. In der Folge entstehen Krebszellen, in denen Gene aktiv sind, die eigentlich abgeschaltet sein sollten, und solche stillgelegt werden, die eingeschaltet sein müssten. So genannte epigenetische Krebstherapie versucht diese aus dem Ruder gelaufene Genaktivierung zu normalisieren. Ein solcher Wirkstoff ist Azacytidin (Vidaza), der bei Patienten mit einer Vorform von Blutkrebs verabreicht wird, dem sogenannten Myelodysplastische Syndrom. Andere heißen Dacogen, Istodax oder Zolinza und werden gegen verschiedene Blutkrebsformen eingesetzt.
In einem anderen Ansatz wird ausgenutzt, dass die Krebszellen aufgrund ihrer hohen Mutationsrate auf ein funktionierendes Erbgutreparatursystem angewiesen sind. Ein Medikament gegen Eierstockkrebs (Olaparib), das Ende letzten Jahres von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zugelassen wurde, hemmt dieses Reparatursystem, genaugenommen das Enzym PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase).
Die Gene steuern letztlich das Wachstum und die Teilungsgeschwindigkeit der Krebszellen, allerdings reagieren sie auch auf Wachstumssignale von außerhalb. Wenn diese Signale nicht mehr in den Zellkern weitergeleitet würden, dann könnte das Wachstum gestoppt werden. Diesen Therapieansatz verfolgen diverse Therapien, die in so genannte regulatorische Stoffwechselwege (pathways) eingreifen.


Vollständig ist diese Liste keinesfalls, und ob sich eines der vorgestellten oder hier nicht genannten Therapieprinzipien als der von Ärzten, Forschern, Patienten und Angehörigen gleichermaßen herbeigesehnte „Durchbruch“ erweisen wird, der die Krebstherapie grundlegend verändern und verbessern kann, ist offen. Die eine Therapie, die alle Krebstypen wird in Schach halten können, wird es wohl eher nicht geben. Sicher ist allerdings, dass Krebsforscher durch die langwierige Grundlagenforschung der letzten fünfzig Jahre die Schwachstellen der Krebszellen und vor allem das Immunsystem, das ihn bekämpfen soll, viel besser verstehen – noch immer nicht gut genug, aber immerhin besser.