Cancer, une maladie universelle

Le cancer existe depuis toujours. Souffrance, erreurs, soif de connaissance et découvertes jalonnent la chronologie de ce mal aujourd’hui mieux connu...

Tour d'horizon des avancées scientifiques et des différentes pistes explorées par les chercheurs pour améliorer la lutte contre le cancer.

Hugues de Thé / Cancérologie : espoirs et perspectives
Cancérologie : espoirs et perspectives Les espoirs de la cancérologie actuelle résident dans les traitements ciblés, l'immunothérapie et le hasard... Cancérologie : espoirs et perspectives

Présentation des trois directions explorées par la recherche médicale actuelle, par le cancérologue Hugues de Thé.

Poursuite de l'analyse avec le journaliste scientifique Sascha Karberg

Pas un jour ou presque ne se passe sans qu’on nous annonce un nouveau traitement forcément plus efficace contre le cancer, vite érigé en « avancée » dans la lutte contre cette maladie. Et pourtant, ce qui a permis de réduire les tumeurs chez la souris devra encore faire l’objet de plusieurs années, voire de dizaines d’années, d’essais cliniques. La réalité est toute autre dans les hôpitaux, qui ont recours à trois types de traitement, souvent combinés, soumis à des protocoles standards : la chirurgie, qui consiste à enlever le plus possible de tissus cancéreux ; la radiothérapie, une méthode de traitement qui permet de détruire les cellules cancéreuses ; et la chimiothérapie, un cocktail d’agents chimiques qui bloquent la croissance des cellules, utilisée avec succès pour traiter les cancers du sang (plus de 70 % de guérison des leucémies, notamment chez les enfants). L’efficacité de chaque nouveau traitement doit être mesurée à l’aune de ces thérapies, ou les améliorer. Il existe à cet égard des traitements prometteurs, qui tous sont issus de la recherche fondamentale biomédicale, notamment la recherche sur le génome.

 

1- Echec au roi – les traitements contre les cellules souches cancéreuses

Une thérapie anticancéreuse est un peu comme une partie d’échecs : le vainqueur n’est pas celui qui prend le plus de pions, mais celui qui met le roi échec et mat. En règle générale, les traitements anticancéreux tentent d’éliminer autant de cellules cancéreuses que possible, mais trop souvent les tumeurs sacrifient leurs pions et remporte la partie, car toutes les cellules cancéreuses ne se valent pas – certaines restent, comme le roi aux échecs, inaccessibles. Ce sont ces cellules souches qui, dans 80 % des cancers, jouent un rôle et se forment dans les seins, le cerveau, le colon, le pancréas, les poumons ou la prostate.

Jusqu’à présent, les essais pour mettre en échec les cellules souches cancéreuses ont échoué. Car le contingent de cellules souches vit retranché dans des niches spéciales des tissus, un peu comme ces rois qui relevaient le pont-levis de leur château. Bien à l’abri, les cellules souches limitent l’activité de leur métabolisme au strict minimum et arrêtent complètement et provisoirement de se diviser. De la sorte, elles trompent les agents et inhibiteurs chimiques, incapables de détecter les cellules « en sommeil ». Quand elles se réveillent, des années après la disparition des cellules souches qui se divisent rapidement, le cancer peut récidiver.

Las d’attendre, des scientifiques étudient le moyen de réveiller les cellules souches avec par exemple la molécule interféron alpha, pour ensuite les détruire avec du mésilate d’imatinib (chimiothérapie). D’autres scientifiques cherchent des substances capables de détruire uniquement les cellules souches. Un antibiotique, la salinomycine, est prometteur.

La « voie métabolique » est une approche résolument nouvelle pour supprimer les cellules cancéreuses qui jouent les endormies – elle consiste à affamer les cellules tumorales (sénescentes) en les privant de glucose. On sait que ces cellules ont besoin de plus de sucre après un traitement par chimiothérapie. Si on bloque le métabolisme glycémique – ou lipidique – et donc l’apport d’énergie, ces cellules meurent. Une interruption de courte durée du métabolisme énergétique n’a pas d’incidence sur les cellules normales.

2-Vaccination contre le cancer – booster le système immunitaire

Lâcher les cellules de défense de l’organisme sur le cancer afin d’empêcher la croissance des cellules cancéreuses est une idée qui ne date pas d’hier. Dès 1901, Paul Ehrlich avait expérimenté un « vaccin contre le cancer ». Il avait découvert que les cellules cancéreuses résistaient aux défenses immunitaires et il voulait utiliser des cellules cancéreuses modifiées, pour faire en sorte que le système immunitaire détecte à nouveau les cellules cancéreuses comme étrangères et les élimine. Ce type de recherche n’a jamais été abandonné, à la différence que ce ne sont plus des cellules entières qui sont injectées, mais uniquement certaines parties : les protéines typiques du cancer, qui se trouvent à la surface des cellules cancéreuses. Le problème est que les cellules cancéreuses sont des cellules propres au corps et qu’il n’y a donc guère de protéines spécifiques aux cellules cancéreuses. En outre, elles se présentent comme des cellules inoffensives et déploient toute une série d’astuces pour endormir le système immunitaire.

Il faudrait donc que les scientifiques découvrent un vaccin capable d’agir uniquement sur les cellules tumorales, et pas sur les cellules saines, avec les effets indésirables dramatiques que cela pourrait avoir. La découverte d’un vaccin universel contre le cancer n’est en tout cas pas pour demain. Même si toute une série de vaccins sont déjà à un stade de développement avancé ou ont déjà été autorisés : en 2009, la société américaine de biotechnologie Dendreon a mis sur le marché Provenge, un médicament anticancéreux utilisé pour le traitement des hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate. Des cellules immunitaires sont prélevées, puis envoyées dans une unité de fabrication pour produire le médicament. Les cellules sont mélangées à une protéine présente dans la plupart des cellules du cancer de la prostate, et réinjectées au patient. L’évolution du cancer n’est retardée que d’un mois et dans le meilleur des cas, les malades gagnent quatre mois de vie.

3- Check-point – actionner les freins du système immunitaire

A la différence des traitements conventionnels, l’immunothérapie ne s’attaque pas aux cellules cancéreuses, mais s’emploie uniquement à réactiver les défenses immunitaires de l’organisme. C’est notamment le cas d’un traitement qui consiste à actionner les « freins » du système immunitaire, avec apparemment de bons résultats.

Pour que les cellules immunitaires ne fassent pas trop de zèle et n’attaquent pas par erreur les cellules saines (« le soi »), l’organisme dispose d’une sorte de « pédale de frein » naturel, placé à la surface des cellules immunitaires – les freins du système immunitaire sont assurés par ce que les scientifiques appellent des check-points immunologiques. Lorsqu’une cellule immunitaire rencontre une cellule du soi, elle ne la tue pas, car elle a la clé pour actionner la pédale de frein. Pas de chance, beaucoup de cellules tumorales ont-elles aussi cette clé.

L’immunologiste James Allison, du M.D.-Anderson Cancer Center à Houston, s’est dit que celui qui bloque la pédale de frein devait aussi pouvoir la débloquer et ainsi réactiver les défenses immunitaires. Et il avait raison. En 2011, un premier médicament a été autorisé aux États-Unis (depuis, il est disponible partout dans le monde), qui fonctionne selon ce principe : l’ipilimumab bloque l’activité de la molécule de CTLA-4 (qui aide le système immunitaire à rester inactif). Surtout utilisé dans le traitement des cancers avancés de la peau (mélanome), il peut bloquer durablement la tumeur, pendant plusieurs années donc. Les effets secondaires du traitement peuvent être sévères. Entre-temps, les laboratoires ont mis au point des freins mieux adaptés, comme le PD-1. Vingt à 40 % des patients répondent bien au nivolumab, un anticorps bloquant le récepteur à PD1, associé au pembrolizumab.

4- Traquer le malin – indiquer le cancer aux cellules immunitaires

Une autre forme d’immunothérapie veut littéralement mettre le nez des cellules immunitaires sur les cellules cancéreuses. Pour cela, on se sert d’anticorps, des petites molécules qui constituent aussi le système immunitaire à l’état naturel, pour détecter et neutraliser des agents pathogènes comme des bactéries, des virus ou même des cellules cancéreuses. Les scientifiques ont modifié ces anticorps, qui normalement ne sont capables de détecter qu’un seul agent spécifique, pour en faire des anticorps bispécifiques. Ils fonctionnent un peu comme une petite brique Lego : une face s’adapte à la molécule de surface d’une cellule cancéreuse, l’autre s’adapte aux structures à la surface de certaines cellules immunitaires, les cellules T. De cette manière, la cellule cancéreuse et la cellule T sont reliées, la cellule immunitaire est activée et peut tuer la cellule cancéreuse.

Des malades profitent déjà de ce principe. Le médicament anticancer Blincyto (blinatumomab), développé par la startup allemande Micromet, est le premier agent d’immunothérapie bispécifique validé formellement fin 2014 par les autorités américaines. Chez les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), il détecte et relie les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses dans le sang et déclenche une réaction de défense qui bloque le cancer. Le système est si prometteur que des laboratoires se sont lancés dans la mise au point de toute une série d’anticorps bispécifiques.

5- Intervention dans le génome – traiter le mal à la racine

D’après les connaissances de la communauté scientifique, les cellules cancéreuses sont dues à des mutations spontanées (ou héréditaires) dans les gènes, qui deviennent alors incapables de réguler la croissance cellulaire. Avec le temps, ces mutations s’accumulent, souvent aussi parce que les gènes capables de réparer les mutations du génome ou de programmer « le suicide » des cellules déficientes ont eux-mêmes muté. Du coup, les cellules cancéreuses se forment – des gènes qui devraient être inactivés deviennent actifs, tandis que d’autres gènes sont désactivés alors qu’ils devraient au contraire être actifs. L’épigénétique cherche à normaliser cette activation désordonnée. Un agent, l’azacitidine (Vidaza), est indiqué pour le traitement des patients qui souffrent du Syndrome myélodysplasique (état préleucémique). D’autres traitements – Dacogen, Istodax ou Zolinza – sont prescrits à des patients qui souffrent d’autres formes de leucémies.

Une autre approche consiste à utiliser le fait que les cellules cancéreuses qui ont accumulé des mutations déclenchent le mécanisme de réparation des dommages à l’ADN. Un médicament pour traiter les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire récidivant (Olaparib), autorisé l’an dernier par l’Agence européenne des médicaments (EMA), empêche le système, plus précisément les poly(ADP-ribose) polymérases, ou PARP, de réparer les lésions de l’ADN dans les cellules cancéreuses.

Les gènes commandent enfin la croissance et la vitesse de division des cellules tumorales, mais réagissent aussi aux signaux de croissance de l’extérieur. Si ces signaux n’étaient plus transmis au noyau de la cellule, on pourrait stopper la croissance. Plusieurs traitements suivent cette approche et ciblent certaines voies métaboliques (pathways).

La liste des traitements ci-dessus n’est pas exhaustive, et nul ne peut dire si l’un d’eux ou un autre, non cité, dans lesquels tout le monde – médecins, les scientifiques, les patients ou familles – aimerait tant voir une « avancée » révolutionnera et améliorera les traitements anticancers. Il est peu probable qu’un traitement puisse un jour guérir tous les cancers. Mais une chose est sûre : depuis cinquante ans, grâce à la recherche fondamentale, les scientifiques comprennent beaucoup mieux les faiblesses des cellules cancéreuses et surtout le système immunitaire qui doit les combattre – ce n’est pas encore assez, mais c’est déjà beaucoup mieux.